Sử dụng Tigecycline liều cao trong điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng
1. Tổng quan về kháng sinh tigecycline
Tigecycline là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcycline được nghiên cứu phát triển nhằm khôi phục phổ tác dụng của tetracycline, đặc biệt để điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng [1]. Tigecycline thể hiện hoạt tính mạnh đối với nhiều tác nhân khó điều trị như Staphylococcus aureus kháng methicillin, Enterococcus spp. kháng vancomycin, Acinetobacter baumannii và các chủng vi khuẩn Gram âm sinh β-lactamase phổ rộng [2].
a. Cơ chế tác dụng
Tigecycline ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị ribosome 30S, ngăn cản aminoacyl-tRNA gắn vào vị trí A của ribosome trong quá trình dịch mã ở vi khuẩn [3].
Một đặc điểm quan trọng của tigecycline là khả năng tránh được các cơ chế kháng tetracycline bao gồm: không bị đẩy ra ngoài khỏi các bơm tống thuốc: tet[A], tet[K] hoặc cơ chế bảo vệ ribosome: tet[M] [3]. Bên cạnh đó, tigecycline không bị ảnh hưởng bởi cơ chế sinh enzym beta-lactamase (bao gồm cả beta-lactamase phổ rộng), thay đổi đích tác dụng, bơm tống thuốc macrolid, thay đổi đích enzym (như gyrase/topoisomerase) [4]
b. Phổ tác dụng
Tigecycline có hoạt tính phổ rộng chống lại nhiều vi khuẩn Gram dương, Gram âm và kỵ khí bao gồm cả các chủng MDR. Phổ tác dụng in vitro của tigecycline đối với các nhóm vi khuẩn được trình bày trong bảng 1.
Bảng 1. Phổ tác dụng in vitro của tigecycline đối với các nhóm vi khuẩn
| Nhóm vi khuẩn | Vi khuẩn nhạy cảm quan trọng | |
|---|---|---|
| Gram dương | Enterococcus spp., Staphylococcus aureus (chủng nhạy và kháng methicillin), Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, nhóm Streptococcus anginosus (S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm với penicillin), Streptococcus pyogenes [4]. Tigecycline có hoạt tính trên Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Staphylococcus epidermidis kháng methicillin (MRSE), Streptococcus pneumoniae kháng penicillin và các chủng Enterococci kháng vancomycin (VRE). So với minocycline, tigecycline kém hiệu quả hơn đối với Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidermidis nhạy cảm với methicillin nhưng tốt hơn với MRSA [5]. | |
| Gram âm | Acinetobacter baumannii*, Aeromonas hydrophila, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae (ampicillin-resistant), Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia [4]. * Đã ghi nhận sự xuất hiện đề kháng tigecycline trong nhiễm khuẩn Acinetobacter trong quá trình điều trị, nhiều khả năng liên quan đến cơ chế bơm tống thuốc đa kháng. Do đó, cần theo dõi sát nguy cơ tái phát và khi nghi ngờ phải nuôi cấy, định danh vi khuẩn và đánh giá lại độ nhạy cảm với tigecycline [4]. Hiệu quả của tigecycline được cải thiện hơn so với các tetracycline khác trên Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella, Salmonella và các chủng Shigella, và Serratia marcescens [5]. So với minocycline, tigecycline kém hiệu quả hơn đối với Stenotrophomonas maltophilia và Burkholderia cepacian [5]. | |
| Vi khuẩn kỵ khí | Bacteroides fragilis , Bacteroides thetaiotaomicron , Bacteroides uniformis , Bacteroides vulgatus , Clostridioides difficile và Clostridium perfringens , có thể có khả năng chống lại Mycobacterium abscessus và Mycobacterium fortuitum [5]. | |
| Các chủng đề kháng tự nhiên | Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa), Morganella morganii và Providencia spp [4][5]. |
c. Các chỉ định chính
- Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng , ngoại trừ nhiễm khuẩn bàn chân do đái tháo đường; [3][4]
- Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng [3][4]
d. Hạn chế Dược động học và chiến lược tối ưu hóa liều dùng:
Tigecycline có thể tích phân bố rất lớn (Vd 7–10 L/kg), dẫn đến nồng độ huyết tương thấp, làm hạn chế hiệu quả điều trị các nhiễm khuẩn nghiêm trọng như nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm phổi mắc tại bệnh viện (HAP/VAP) [1]
Về cơ sở dược lực học (PK/PD), hiệu quả của tigecycline phụ thuộc chủ yếu vào tỷ lệ AUC/MIC. Với các chủng vi khuẩn đa kháng (CRE, CRAB), giá trị MIC thường cao (≥0.5–1 mg/L), khiến liều chuẩn (100 mg nạp, 50 mg mỗi 12 giờ) không đạt mục tiêu PK/PD [6].
Do đó, nhiều nghiên cứu gần đây đã đề xuất chiến lược “Tigecycline liều cao”, sử dụng 200 mg liều nạp, sau đó 100 mg mỗi 12 giờ.
e. Tác dụng không mong muốn
* Các rối loạn trên máu và hệ bạch huyết [3]
- Thường gặp: kéo dài thời gian hoạt hoá bán phần phức hợp thromboplastine (aPTT), kéo dài thời gian prothrombin (PT), giảm tiểu cầu.
- Ít gặp: tăng chỉ số bình thường hoá quốc tế (INR).
* Các rối loạn hệ miễn dịch [3]
- Không xác định: phản ứng sốc, sốc phản vệ.
* Các rối loạn về chuyển hoá và dinh dưỡng [3]
- Thường gặp: tăng bilirubin máu, tăng ure máu (BUN), hạ protein máu, hạ đường huyết.
* Các rối loạn hệ thần kinh [3]
- Thường gặp: chóng mặt.
* Các rối loạn trên tim mạch [3]
- Thường gặp: viêm tĩnh mạch.
- Ít gặp: viêm tắc tĩnh mạch.
* Các rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất [3]
- Thường gặp: viêm phổi.
* Các rối loạn đường tiêu hoá [3]
Rất thường gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
Thường gặp: chán ăn, đau bụng, khó tiêu.
Ít gặp: viêm tuỵ cấp.
* Các xét nghiệm [3]
- Thường gặp: tăng amylase huyết thanh
* Các rối loạn hệ gan mật [3]
- Thường gặp: tăng AST và ALT huyết thanh (thường gặp trong giai đoạn điều trị).
- Ít gặp: vàng da.
- Không xác định: tắc mật gan.
* Các rối loạn da và mô dưới da [3]
- Thường gặp: ngứa, ban đỏ.
- Ít gặp: phản ứng da nặng, bao gồm cả hội chứng Stevens-Johnson.
* Các rối loạn chung và phản ứng xảy ra tại vị trí đưa thuốc [3]
Thường gặp: đau đầu, chậm lành vết thương, phản ứng tại chỗ tiêm.
Ít gặp: viêm, đau, phù, viêm tĩnh mạch tại nơi tiêm.
2. Sử dụng tigecycline liều cao trong điều trị
a. Hiệu quả
Tổng hợp dữ liệu nghiên cứu về hiệu quả của tigecycline được trình bày trong bảng 2.
b. Tác dụng không mong muốn
Một số nghiên cứu RCT và nghiên cứu tổng quan hệ thông phân tích gộp so sánh tác dụng không mong muốn khi dùng tigecycline liều cao và liều thấp đã chỉ ra:
Tigecycline liều cao không làm tăng các tác dụng không mong muốn so với liều tiêu chuẩn. [7], [8], [10]
Các tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng Tigecycline liều cao và liều tiêu chuẩn bao gồm: dị ứng, tiêu chảy, buồn nôn/nôn, độc tính trên gan tụy và huyết học. [7], [8], [10]
Bảng 2. Tổng hợp dữ liệu nghiên cứu về hiệu quả của tigecycline liều cao
| Tên bài báo/ Tác giả (năm) | Đối tượng nghiên cứu | Thiết kế nghiên cứu | Outcome |
|---|---|---|---|
| So sánh về liều cao Tigecycline ( 200mg liều nạp; 100 mg mỗi 12 giờ) với nhóm liều chuẩn (100 mg liều nạp; 50 mg mỗi 12 giờ) | |||
| De Pascale (2019)[7] | BN người lớn nằm ICU tại bệnh viện đại học ở Rome, Ý, có nhiễm khuẩn nặng đa kháng (MDR) (N=100) | Nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm | - Trong nhóm VAP, liều tigecycline là yếu tố độc lập liên quan tăng khả năng khỏi lâm sàng (OR ~ 6.25; p = 0,009) - ADR gia tăng không đáng kể |
| Gong_(2019)_ [8] | 17 nghiên cứu BN nhiễm khuẩn đa kháng từ các quốc gia khác nhau (N = 1.041) | Nghiên cứu tổng hợp | - Nguy cơ tử vong giảm (RR 0,67; p < 0,001) - Tỷ lệ khỏi lâm sàng tăng rõ rệt (RR 1,46; p < 0,001) - Tỷ lệ tiệt khuẩn vi sinh cao hơn đáng kể (RR 1,61; p < 0,001). - ADR không khác biệt giữa hai nhóm |
| Lei Zha (2019)[6] | 10 nghiên cứu với BN nhiễm khuẩn (N=593) | Phân tích tổng hợp | - Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn (OR 0,44; p < 0,0001) - Tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng cao hơn (OR 3,43; p < 0,00001) - Tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn cao hơn (OR 2,25; p = 0,0003) - Không làm tăng tỷ lệ biến cố bất lợi |
| Xiang RongBai (2020) [9] | Bệnh nhân (≥ 60 tuổi) HAP hoặc VAP do ABR, điều trị tại ICU của Xuanwu Hospital Capital Medical University, Bắc Kinh (N=48) | Nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm | Giảm tử vong 30 ngày (14% vs 39,4%) nhưng không đạt ý nghĩa; diệt khuẩn phổi thấp hơn nhóm SD |
| B Leng (2021) [10] | BN nhiễm khuẩn đa kháng (N không cố định) | Nghiên cứu tổng quan, đa trung tâm | - Ở liều chuẩn: Chỉ đạt mục tiêu PK/PD khi MIC ≤ 0,25 – 0,5 mg/L, nghĩa là không đủ hiệu lực cho vi khuẩn đa kháng (thường có MIC cao hơn). - Liều cao: cải thiện xác suất đạt mục tiêu : MIC: 1 – 2 mg/L: phù hợp hơn cho các chủng Gram âm đa kháng như A.baumannii hoặc K.pneumoniae. |
| So sánh phác đồ Tigecycline và các phác đồ đối chứng | |||
| Julio Ramir (2013)[11] | Bệnh nhân ≥18 tuổi mắc viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (HAP). tại Mỹ (N=67) | Thiết kế ngẫu nhiên pha 2, đa trung tâm So sánh hai liều cao của Tigecycline (150 mg nạp, 75 mg q12h; 200 mg nạp, 100 mg q12h) với Imipenem/cilastatin 1g q8h | - Hiệu quả: tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng: Tigecycline 100 mg: 85,0%; Tigecycline 75 mg:69,6%; Imipenem/cilastatin: 75,0% - An toàn: Không ghi nhận tín hiệu độc tính mới hoặc tăng ADR đáng kể ở nhóm liều cao. |
| Nasomsong và cộng sự (2025) [12] | 161 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRE (37 tigecycline liều cao, 124 dùng phác đồ khác) | Nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm So sánh TG liều cao (200mg) với phác đồ khác | - Giảm tử vong 30 ngày (không ý nghĩa), đáp ứng vi sinh vào ngày 7 cao hơn rõ rệt. - Tigecycline liều cao có thể cải thiện kết quả điều trị nhiễm CRE bacteremia |
| Carmi Bartal, (2022) [13] | Điều trị liên quan đến CRAB ở bệnh nhân nội trú (N: không xác định) | Thiết kế tổng quan, đa trung tâm Liều nạp 200mg sau đó duy trì 100 mg q12h so với điều trị các nhóm KS khác | - Nên ưu tiên dùng tigecycline liều cao hơn là liều thông thường cho CRAB. - Liệu pháp phối hợp dường như là lựa chọn điều trị tốt nhất và nên luôn bao gồm ampicillin-sulbactam liều cao kết hợp với một tác nhân hoạt động khác như tigecycline liều cao |
Biên soạn: ThS. Tống Thanh Huyền – Bệnh viện TWQĐ 108; Trịnh Thị Trang, Nguyễn Thị Hà, Trương Ngọc Minh – Trường ĐH Dược HN
Tài liệu tham khảo
[1] Zhanel GG et al. Tigecycline: A Novel Glycylcycline Antibiotic. Drugs. 2004;64(1):63–88.
[2] Stein GE, Babinchak T. Tigecycline: An Update. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;75(4):331–336
[3] Tờ thông tin sản phẩm Tygacil 50 mg
[4] Dược thư quốc gia Việt Nam 2022
[5] Kounatidis D, Dalamaga M, Grivakou E, et al. Third-Generation Tetracyclines: Current Knowledge and Therapeutic Potential. Biomolecules. 2024;14(7):783. Published 2024 Jun 30.
[6] (Zha L, Pan L, Guo J, French N, Villanueva E V, Tao X, et al. Effectiveness and safety of high-dose tigecycline for the treatment of severe infections: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology. 2020;11:583949. PMID: 33329455)
[7] De Pascale et al.: High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria. Critical Care 2014 18:R90.
[8] Gong J, Su D, Shang J, Yu H, Du G, Lin Y, Sun Z, Liu G. Efficacy and safety of high-dose tigecycline for the treatment of infectious diseases. Medicine 2019;98:38(e17091).
[9] Bai, X.-R., Jiang, D.-C., & Yan, S.-Y. (2020). High-Dose Tigecycline in Elderly Patients with Pneumonia Due to Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii in Intensive Care Unit. Infection and Drug Resistance, 13, 1447–1454.
[10] Geng, T.-T., Xu, X., & Huang, M. (2021). Dose optimisation based on pharmacokinetic/pharmacodynamic target of tigecycline for critically ill patients. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 25, 315–322.
[11] Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, et al. Randomized Phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem/cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia.Clin Infect Dis. 2013;56(3):347–355
[12] Nasomsong, W., Theerawit, S., Jamsen, S., Chot-A-Nan, C., Jitsakdanont, A., & Thamlikitkul, V. (2025). Efficacy of high-dose tigecycline-containing regimens for the combination treatment of carbapenem-resistant Enterobacterales_bacteraemia. _JAC-Antimicrobial Resistance, 7(5), dlaf162.
[13] Bartal, C., Rolston, K. V. I., & Nesher, L. (2022). Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: Colonization, infection and current treatment options. Infectious Diseases and Therapy, 11, 683–694.
