Thuốc Diovan 160 Novartis điều trị bệnh tăng huyết áp, suy tim (2 vỉ x 14 viên)

Chỉ định

Thuốc Diovan 160Mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị tăng huyết áp.

• Suy tim.

Điều trị suy tim (độ II-IV theo phân loại của Hiệp hội Tim New York - NYHA) ở bệnh nhân đang điều trị chuẩn với thuốc lợi tiểu, digitalis kèm với hoặc thuốc chẹn beta hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) nhưng không phải dùng cả hai; không bắt buộc có tất cả điều trị chuẩn này.

Diovan cải thiện tỷ lệ mắc bệnh ở những bệnh nhân này, chủ yếu qua việc làm giảm thời gian nhập viện do suy tim.

Diovan còn làm chậm sự tiến triển suy tim, cải thiện độ suy tim chức năng theo phân loại của NYHA, cải thiện phân suất tống máu, giảm dấu hiệu và triệu chứng của suy tim và cải thiện chất lượng sống so với khi dùng giả dược.

Sau nhồi máu cơ tim

Diovan được chỉ định để cải thiện sự sống còn sau nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân ổn định về lâm sàng có các dấu hiệu, triệu chứng hoặc biểu hiện X-quang về suy thất trái và/hoặc có rối loạn chức năng tâm thu thất trái.

Dược lực học

Hormone có hoạt tính của hệ renin-angiotesin-aldosterone là angiotensin II, được hình thành từ angiotensin I qua men chuyển angiotensin. Angiotensin II gắn với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào của các mô khác nhau.

Nó có tác dụng rộng rãi về sinh lý đặc biệt bao gồm cả sự tham gia trực tiếp và gián tiếp trong việc điều hòa huyết áp.

Là một chất co mạch mạnh, angiotensin đáp ứng tăng huyết áp trực tiếp.

Ngoài ra nó còn thúc đẩy giữ natri và kích thích tiết aldosterone.

Diovan (valsartan) là một thuốc đối kháng thụ thể angiotensinII (Ang II) có hoạt tính, mạnh và đặc hiệu dùng đường uống. Nó tác động một cách chọn lọc lên tiểu thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II.

Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 bị ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, có tác dụng làm cân bằng với tác dụng của thụ thể AT1.

Valsartan không cho thấy bất kỳ hoạt tính đồng vận một phần nào tại thụ thể AT1 và có ái lực đối với thụ thể AT1 cao hơn nhiều (gấp khoảng 20.000 lần) so với thụ thể AT2.

Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin còn được gọi là kininase II, có tác dụng chuyển angiotensin I thành angiotensin II và thoái biến bradykinin.

Vì không có tác dụng trên men chuyển angiotensin và không làm mạnh thêm bradykinin hoặc chất P, các thuốc đối kháng angiotensin II không chắc liên quan với ho.

Trong các thử nghiệm lâm sàng trong đo valsartan được so sánh với một thuốc ức chế men chuyển angiotensin, tỷ lệ ho khan thấp hơn đáng kể (P < 0,05) ở bệnh nhân điều trị bằng valsartan (2,6%) so với bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (7,9%).

Trong một thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân có tiền sử ho khan trong khi đang điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển, 19,5% bệnh nhân trong thử nghiệm đã dùng valsartan và 19% bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu thiazide bị ho so với 68,5% bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (P < 0,05).

Valsartan không gắn vào hoặc không chẹn các thụ thể khác của hormone hoặc không chẹn các kênh ion được biết là quan trọng trong việc điều hòa tim mạch.

Dược động học

Hấp thu

Sau uống valsartan đơn liều, nồng độ đỉnh trong huyết tương của valsartan đạt được trong 2 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%.

Khi dùng Diovan cùng với thức ăn, diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trong huyết tương của valsartan giảm 48% mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng, nồng độ valsartan trong huyết tương tương tự nhau đối với nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói.

Tuy nhiên, sự giảm về AUC không kèm theo giảm tác dụng điều trị đáng kể trên lâm sàng, vì vậy có thể dùng Diovan cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của valsartan sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 17 lít, cho thấy valsartan đó không được phân bố vào các mô rộng rãi. Valsartan gắn mạnh vào protein huyết tương (94 - 97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Valsartan không được chuyển dạng sinh học ở mức độ cao, chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thay dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được xác định trong huyết tương ở nồng độ thập (ít hơn 10% AUC valsartan). Chất chuyển hóa này là dược chất không có hoạt tính.

Thải trừ

Valsartan có dược động học phân rã theo hàm số mũ đa bội (t ½ α < 1h và t ½ β vào khoảng 9h).

Valsartan được chủ yếu là thải trừ qua phân (khoảng 83% liều dùng) và nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là ở dạng không đổi.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, độ thanh lọc trong huyết tương lượng valsartan là khoảng 2 L/h và độ thanh lọc trên thận là 0,62 L/h (khoảng 30% độ thanh lọc toàn phần). Thời gian bán hủy của valsartan là 6 giờ.

Dược động học của valsartan tuyến tính theo mức liều được thử nghiệm. Không có sự thay đổi về động học của valsartan khi dùng lặp lại, và sự tích lũy thì ít khi dùng liều 1 lần/ngày. Các nồng độ trong huyết tương được thấy tương tự nhau ở nam và nữ.

Thời gian đạt được nồng độ đỉnh trung bình và thời gian bán thải của valsartan ở bệnh nhân suy tim tương tự như đã quan sát ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Các trị số AUC và Cmax của valsartan tăng một cách tuyến tính và hầu hết tỷ lệ với sự tăng liều khi dùng mức liều trên lâm sàng (40 - 160mg, 2 lần/ngày).

Hệ số tích lũy trung bình khoảng 1,7. Độ thanh thải biểu kiến của valsartan sau khi uống là khoảng 4,5 lít/giờ. Tuổi tác không ảnh hưởng đến độ thanh thải biểu kiến ở bệnh nhân suy tim.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)

Đã ghi nhận mức tiếp xúc toàn thân đối với valsartan hơi cao hơn ở một số người cao tuổi so với người trẻ tuổi; tuy nhiên điều này chưa thấy có ý nghĩa nào trên lâm sàng.

Suy giảm chức năng thận

Như có thể gặp đối với một chất mà độ thanh thải thận chỉ chiếm 30% tổng hệ số thanh thải của huyết tương, chưa ghi nhận sự liên quan giữa chức năng thận và mức tiếp xúc toàn thân đối với valsartan.

Vì vậy không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Chưa có nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân đang thẩm phân. Tuy nhiên valsartan gắn mạnh vào protein huyết tương và không chắc được loại bỏ bằng thẩm phân.

Suy gan

Khoảng 70% liều hấp thu được bài tiết trong mật chủ yếu dưới dạng thuốc không đổi. Valsartan không trải qua sự biến đổi sinh học mạnh, và mức tiếp xúc toàn thân đối với valsartan có thể không liên quan với mức độ rối loạn chức năng gan.

Vì vậy không chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan không phải do đường mật hay không phải do sỏi mật. AUC của valsartan đã được ghi nhận khoảng gấp đôi ở bệnh nhân bị xơ gan do mật hoặc nghẽn mật.

Các nghiên cứu lâm sàng

Tăng huyết áp

Dùng Diovan 160mg cho bệnh nhân bị tăng huyết áp dẫn đến giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.

Trên hầu hết bệnh nhân, sau khi dùng một liều đơn đường uống, khởi phát tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra trong vòng 2 giờ, và hạ huyết áp tối đa đạt được trong vòng 4 - 6 giờ.

Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài trên 24 giờ sau khi dùng.

Trong thời gian dùng thuốc liên tục với liều lặp đi lặp lại, sự giảm tối đa về huyết áp ở bất kỳ liều nào nói chung đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và được duy trì trong suốt quá trình điều trị dài hạn. Khi phối hợp với hydrochlorothiazide đã đạt được sự giảm huyết áp thêm đáng kể.

Ngừng dùng Diovan đột ngột không liên quan đến tăng huyết áp dội hoặc các tác dụng phụ trên lâm sàng.

Trong các nghiên cứu dùng đa liều ở bệnh nhân tăng huyết áp,valsartan không có tác dụng đáng kể trên cholesterol toàn phần, triglyceride lúc đói, glucose huyết thanh lúc đói hoặc acid uric.

Suy tim

Trên huyết động học và thần kinh thể dịch. Huyết động học và thần kinh thể dịch trong huyết tương được lượng giá ở các bệnh nhân suy tim độ II-IV theo phân loại của Hiệp hội Tim New York (NYHA) với áp lực mao mạch phổi bít > 15mmHg trong 2 nghiên cứu ngắn hạn, điều trị kéo dài.

Trong một nghiên cứu bao gồm bệnh nhân điều trị kéo dài với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, dùng valsartan đơn liều và đa liều phối hợp với một thuốc ức chế men chuyển angiotensin đã làm cải thiện huyết động học bao gồm áp lực mao mạch phổi bít (PCWP), huyết áp tâm trương động mạch phổi (PAD) và huyết áp tâm thu (SBP).

Đã quan sát thấy giảm nồng độ aldosterone (PA) và noradrenalin huyết tương (PNE) sau 28 ngày điều trị.

Trong nghiên cứu thứ hai chỉ bao gồm những bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin ít nhất 6 tháng trước khi điều trị với valsartan, valsartan đã làm cải thiện đáng kể áp lực mao mạch phổi bít (PCWP), kháng lực của mạch máu toàn thân (SVR), cung lượng tim (CO) và huyết áp tâm thu sau 28 ngày điều trị.

Trong nghiên cứu dài hạn Val-HeFT, noradrenalin huyết tương và natriuretic peptide não (BNP) giảm đáng kể so với nồng độ ban đầu ở nhóm điều trị bằng valsartan so với nhóm giả dược.

Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong. Val-HeFT là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, đa quốc gia, so sánh valsartan với giả dược về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân suy tim độ II (62%), độ III (36%) và độ IV (2%) theo phân loại của NYHA đang điều trị thông thường với LVEF < 40% và đường kính bên trong của tâm thất trái ở thì tâm trương (LVIDD) > 2,9cm/m2.

Nghiên cứu này bao gồm 5010 bệnh nhân ở 16 nước được cho dùng ngẫu nhiên valsartan hoặc giả dược cùng với tất cả điều trị thích hợp khác bao gồm thuốc ức chế men chuyển angiotensin (93%), thuốc lợi tiểu (86%), digoxin (67%) và thuốc chẹn beta (36%). Thời gian theo dõi trung bình gần 2 năm.

Liều dùng Diovan trung bình hằng ngày trong thử nghiệm Val-HeFT là 254mg. Nghiên cứu này có 2 tiêu chí chính: Tất cả nguyên nhân tử vong (thời gian dẫn đến tử vong) và tỷ lệ suy tim (thời gian dẫn đến điều trị suy tim lần đầu) được xác định gồm tử vong, đột tử có hồi sức, nhập viện do suy tim, hoặc truyền tĩnh mạch thuốc tăng co bóp cơ tim hoặc thuốc giãn mạch trong 4 giờ hoặc lâu hơn mà không nằm viện. Mọi nguyên nhân gây tử vong đều tương tự ở nhóm dùng valsartan và nhóm giả dược.

Tỷ lệ mắc bệnh giảm đáng kể là 13,2% khi dùng valsartan so với dùng giả dược. Lợi ích đầu tiên là giảm 27,5% nguy cơ dẫn đến nằm viện điều trị suy tim lần đầu tiên. Lợi ích lớn nhất gặp ở bệnh nhân không dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc chẹn beta.

Tuy nhiên, đã ghi nhận sự giảm nguy cơ thiên về nhóm giả dược đối với nhóm bệnh nhân được điều trị kết hợp ba thuốc gồm thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và valsartan.

Các nghiên cứu thêm như VALIANT (xem phần Sau nhồi máu cơ tim), trong đó tỷ lệ tử vong không tăng ở những bệnh nhân này, đã làm giảm bớt sự quan ngại về việc điều trị kết hợp ba loại thuốc này.

Khả năng luyện tập và sức chịu đựng. Hiệu quả của valsartan thêm vào điều trị suy tim thông thường về sức chịu đựng khi luyện tập đã được đánh giá bằng phương pháp Modified Naughton ở những bệnh nhân bị suy tim độ II-IV theo phân loại của NYHA có rối loạn chức năng thất trái (LVEF ≤ 40%).

Thời gian luyện tập tăng lên từ mức ban đầu đối với tất cả các nhóm điều trị đã được quan sát. Đã ghi nhận mức tăng trung bình về thời gian luyện tập từ mức ban đầu ở nhóm dùng valsartan cao hơn so với nhóm dùng giả dược, mặc dù chưa có ý nghĩa thống kê.

Sự cải thiện lớn nhất quan sát được ở phân nhóm bệnh nhân không điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong đó thay đổi trung bình về thời gian luyện tập cao hơn gấp 2 lần ở nhóm dùng valsartan so với nhóm dùng giả dược.

Hiệu quả của valsartan tương đương với enalapril về khả năng luyện tập với thử nghiệm đi bộ 6 phút đã được xác định ở nhóm bệnh nhân suy tim độ II và III theo phân loại của NYHA với phân suất tống máu thất trái ≤ 45% là những người đã được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin ít nhất trong 3 tháng trước khi tham gia vào nghiên cứu.

Dùng valsartan 80mg đến 160mg, 1 lần/ngày ít nhất là có hiệu quả tương tự như dùng enalapril 5mg đến 10mg, 2 lần/ngày đối với khả năng luyện tập khi được đánh giá bằng thử nghiệm đi bộ 6 phút ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị ổn định bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin và chuyển trực tiếp sang valsartan hoặc enalapril.

Phân loại theo NYHA, Dấu hiệu và triệu chứng, Chất lượng sống, Phân suất tống máu. Trong nghiên cứu Val-HeFT, những bệnh nhân được điều trị valsartan cho thấy cải thiện đáng kể về độ suy tim theo phân loại của NYHA, các dấu hiệu và triệu chứng suy tim bao gồm khó thở, mệt mỏi, phù và tiếng ran so với giả dược.

Bệnh nhân điều trị bằng valsartan có chất lượng sống tốt hơn so với điều trị bằng giả dược đã được chứng minh bằng sự thay đổi điểm số chất lượng sống trong suy tim với phương pháp Minesota Living vào thời điểm kết thúc so với ban đầu.

Khả năng bơm máu ở bệnh nhân điều trị bằng valsartan tăng lên đáng kể và LVIDD giảm đáng kể từ ban đầu đến cuối nghiên cứu so với giả dược.

Sau nhồi máu cơ tim

Thử nghiệm dùng valsartan trong nhồi máu cơ tim cấp (VALIANT) là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng, đa quốc gia trên 14.703 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp với các dấu hiệu, triệu chứng hoặc bằng chứng suy tim sung huyết trên X-quang và/hoặc bằng chứng về rối loạn chức năng tâm thu ở tâm thất trái (biểu hiện như phân suất tống máu ≤ 40% qua chụp X-quang tâm thất bằng đồng vị phóng xạ hoặc ≤ 35% bằng siêu âm tim hoặc chụp X-quang mạch máu tâm thất bằng chất cản quang).

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong vòng 12 giờ đến 10 ngày sau khởi phát triệu chứng nhồi máu cơ tim vào một trong ba nhóm: Nhóm valsartan (được chuẩn độ liều từ 20mg, 2 lần/ngày đến liều dung nạp cao nhất đến mức tối đa là 160mg, 2 lần/ngày), captopril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (được chuẩn độ liều từ 6,25mg, 3 lần/ngày đến liều dung nạp cao nhất đến mức tối đa là 50mg, 3 lần/ngày), hoặc kết hợp với valsartan và captopril.

Trong nhóm kết hợp, liều valsartan được chuẩn độ từ 20mg, 2 lần/ngày đến liều dung nạp cao nhất đến mức tối đa là 80mg, 2 lần/ngày; liều captopril tương tự như khi dùng đơn trị liệu. Thời gian điều trị trung bình là 2 năm.

Liều Diovan trung bình hàng ngày trong nhóm dùng đơn trị liệu là 217mg. Điều trị cơ bản bao gồm acid acetylsalicylic (91%), thuốc chẹn beta (70%), thuốc ức chế men chuyển angiotensin (40%), thuốc làm tan huyết khối (35%), và các statin (34%).

Nhóm được nghiên cứu gồm 69% nam, 94% người da trắng và 53% từ 65 tuổi trở lên. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian dẫn đến tử vong do mọi nguyên nhân.

Valsartan ít nhất có hiệu quả bằng với captopril trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân tương tự nhau ở nhóm dùng valsartan (19,9%), captopril (19,5%) và valsartan + captopril (19,3%).

Valsartan cũng có hiệu quả trong việc làm kéo dài thời gian dẫn đến tử vong và làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, thời gian nằm viện do suy tim, nhồi máu cơ tim tái phát, ngừng tim được hồi sức và đột quỵ không gây tử vong (tiêu chí đánh giá phụ).

Vì đây là một thử nghiệm có kiểm soát chủ động (captopril), phân tích thêm về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân đã được thực hiện để ước tính tác dụng của valsartan so với giả dược.

Khi sử dụng kết quả của các thử nghiệm về nhồi máu cơ tim trước đây để tham khảo như các thử nghiệm SAVE, AIRE và TRACE - tác dụng được ước tính của valsartan đã bảo tồn 99,6% tác dụng của captopril (97,5% Cl = 60 - 139%).

Sự kết hợp valsartan với captopril không tạo ra lợi ích thêm so với dùng captopril đơn thuần. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân dựa trên tuổi, giới tính, chủng tộc, điều trị cơ bản hoặc bệnh có sẵn.

Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tỉ lệ tử vong hoặc tỉ lệ bệnh do tim mạch khi dùng các thuốc chẹn beta cùng với phối hợp valsartan + captopril, valsartan đơn thuần hoặc captopril đơn thuần.

Bất kể điều trị thuốc nào trong nghiên cứu, tỷ lệ tử vong đều cao hơn ở nhóm bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc chẹn beta, cho thấy là lợi ích của thuốc chẹn beta đã biết trong nhóm bệnh nhân này đã được duy trì trong thử nghiệm.

Ngoài ra, lợi ích điều trị của việc kết hợp valsartan +captopril, đơn trị liệu valsartan và đơn trị liệu captopril đã được duy trì ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chẹn beta.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Dữ liệu tiền lâm sàng từ các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính gen, khả năng gây ung thư và ảnh hưởng trên khả năng sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt nào trên người.

Dược lý an toàn và độc tính dài hạn

Trong một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng tiến hành trên một số loài động vật, ở đây đã không phát hiện sẽ loại trừ việc sử dụng liều điều trị của valsartan cho người.

Trong các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng, liều cao valsartan (200 đến 600mg/kg trọng lượng cơ thể/ngày) gây ra giảm các thông số tế bào hồng cầu ở chuột (hồng cầu, hemoglobin, hematocrit) và bằng chứng về thay đổi trong huyết động học tại thận (hơi tăng nitơ urê huyết, và tăng sản tại ống thận và chứng tăng bạch cầu ưa kiềm ở nam giới).

Với những liều ở chuột (200 và 600mg/kg/ngày) được khoảng 6 và 18 lần liều tối đa được khuyến cáo trên người theo mg/m2 (tính toán giả định với liều uống 320mg/ngày và một bệnh nhân 60kg).

Với khỉ đuôi sóc ở liều tương ứng, có những thay đổi tương tự, nhưng nặng hơn, đặc biệt là tại thận nơi những thay đổi phát triển bệnh thận bao gồm tăng nitơ urê và creatinine huyết. Sự phì đại các tế bào gần cầu thận cũng được thấy trong cả hai loài.

Tất cả các thay đổi này được coi là do tác động dược lý của của valsartan để hạ huyết áp kéo dài, đặc biệt với khỉ đuôi sóc. Đối với liều điều trị của valsartan ở người, sự phì đại của các tế bào gần cầu thận dường như không có bất kỳ liên quan nào.

Độc tính sinh sản

Valsartan không có tác dụng không mong muốn trên năng suất sinh sản ở chuột cống đực và cái ở mức liều uống lên đến 200mg/kg/ngày.

Trong các nghiên cứu phát triển phôi thai (Segment II) ở chuột nhắt, chuột cống và thỏ, độc tính trên thai được quan sát gắn với độc tính trên chuột mẹ ở liều valsartan 600mg/kg/ngày và trên thỏ với liều của 10mg/kg/ngày.

Trong một nghiên cứu phát triển độc tính sau sinh và chu sinh (segment III), đời con của chuột cống được cho dùng 600mg/kg/ngày trong 3 tháng cuối thai kỳ và trong khi cho con bú cho thấy giảm nhẹ tỷ lệ sống sót và sự phát triển hơi chậm.

Các phát hiện về an toàn tiền lâm sàng chính được quy cho tác dụng dược lý của thuốc và chưa được chứng minh là có ý nghĩa trên lâm sàng.

Tính gây đột biến

Valsartan không có khả năng gây đột biến ở cấp độ gen hoặc nhiễm sắc thể trong nhiều nghiên cứu in vitro chuẩn và nghiên cứu độc tính gen in vivo.

Tính gây ung thư

Không có bằng chứng về tính gây ung thư khi dùng valsartan cho chuột nhắt và chuột cống trong 2 năm ở mức liều lên đến 160 và 200mg/kg/ngày tương ứng.