Capivasertib phối hợp fulvestrant: lựa chọn nhắm trúng đích đường uống cho ung thư vú tiến xa HR+/HER2– sau liệu pháp nội tiết – bất kể tình trạng biến đổi gen

Tổng quan dữ liệu nghiên cứu pha III CAPItello-291 và chỉ định được phê duyệt tại Việt Nam

Ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính (HR+/HER2–) chiếm khoảng 70% các trường hợp ung thư vú. Sau khi bệnh tiến triển với liệu pháp nội tiết (ET) phối hợp thuốc ức chế CDK4/6 ở bước 1, người bệnh tại Việt Nam còn rất ít lựa chọn trước khi phải chuyển sang hóa trị. Ngày 18/09/2026, capivasertib (TRUQAP) – thuốc ức chế AKT đường uống đầu tiên – được phê duyệt tại Việt Nam phối hợp với fulvestrant cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2– tái phát hoặc tiến triển sau điều trị có chứa nội tiết, không yêu cầu xét nghiệm biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN. Bài viết tóm tắt các dữ liệu then chốt từ nghiên cứu pha III CAPItello-291 làm nền tảng cho chỉ định này.1,9

1. Bối cảnh: nhu cầu chưa được đáp ứng sau CDK4/6i

Phác đồ chuẩn bước 1 cho ung thư vú tiến xa HR+/HER2– nhạy cảm nội tiết là thuốc ức chế aromatase (AI) hoặc fulvestrant phối hợp thuốc ức chế CDK4/6 (CDK4/6i), với lợi ích PFS nhất quán qua các nghiên cứu PALOMA, MONALEESA và MONARCH. Tuy nhiên, hầu hết người bệnh cuối cùng sẽ tiến triển, và rối loạn trục tín hiệu PI3K–AKT–mTOR là một trong những cơ chế kháng thuốc quan trọng.8

Theo ESMO Living Guidelines, sau tiến triển bệnh nhân nên được cân nhắc thêm 1–2 bước điều trị dựa trên nội tiết nhằm trì hoãn hóa trị. Thực tế tại Việt Nam, các lựa chọn bước 2 phổ biến vẫn là nội tiết đơn trị, tái sử dụng CDK4/6i, hoặc phối hợp everolimus; nhiều thuốc nhắm trúng đích mới (alpelisib, inavolisib, elacestrant, các ADC) chưa được phê duyệt.8 Nhu cầu về một liệu pháp nhắm trúng đích có hiệu quả bền vững và độc tính chấp nhận được sau CDK4/6i vì vậy rất cấp thiết.

2. Cơ chế tác dụng: ức chế AKT – “công tắc trung tâm”

Con đường PI3K/AKT/mTOR điều hòa tăng sinh, sống còn và chuyển hóa tế bào. Khoảng 40–50% bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2– có ít nhất một biến đổi PIK3CA, AKT1 hoặc PTEN; ngoài ra con đường này còn có thể bị hoạt hóa qua các cơ chế không liên quan đến đột biến như tăng biểu hiện thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR, FGFR…).8,12

Khác với các thuốc ức chế PI3Kα (alpelisib, inavolisib) chỉ tác động ở thượng nguồn, capivasertib ức chế chọn lọc cả ba đồng dạng AKT (AKT1/2/3) – nút trung tâm của con đường – nên có khả năng kiểm soát tín hiệu hạ nguồn bất kể cơ chế hoạt hóa đến từ PIK3CA, AKT1 hay mất chức năng PTEN. Phối hợp với fulvestrant (chất làm thoái hóa thụ thể estrogen) giúp ức chế đồng thời hai con đường bệnh sinh bổ trợ cho nhau, khắc phục tình trạng kháng nội tiết.8

3. Thiết kế nghiên cứu CAPItello-291

CAPItello-291 (NCT04305496) là nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược trên 708 bệnh nhân (nam và nữ tiền/sau mãn kinh) mắc ung thư vú tiến xa HR+/HER2– (HER2 âm tính: IHC 0, 1+ hoặc 2+/ISH–), đã tái phát trong hoặc < 12 tháng sau AI bổ trợ, hoặc tiến triển khi đang dùng AI cho giai đoạn tiến xa.1,10 Bệnh nhân được phép đã dùng ≤ 2 bước nội tiết và ≤ 1 bước hóa trị cho giai đoạn tiến xa; bắt buộc ≥ 51% đã dùng CDK4/6i. Bệnh nhân có HbA1c < 8,0% và đái tháo đường không cần insulin được tham gia.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm capivasertib 400 mg × 2 lần/ngày (4 ngày dùng, 3 ngày nghỉ) + fulvestrant 500 mg hoặc giả dược + fulvestrant, phân tầng theo di căn gan, tiền sử CDK4/6i và khu vực. Hai đồng tiêu chí chính là PFS theo đánh giá của nghiên cứu viên trên toàn bộ quần thể và trên phân nhóm có biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN; tiêu chí phụ chính gồm OS và ORR.1

Hình 1. Thiết kế nghiên cứu CAPItello-291.

Nguồn: Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–20701; ClinicalTrials.gov NCT04305496.10

Đặc điểm nền phản ánh quần thể điều trị bước 2 thường gặp trong thực hành: 69% đã dùng CDK4/6i, khoảng 80% đã nhận 1 bước nội tiết cho giai đoạn tiến xa, 18% đã hóa trị giai đoạn tiến xa, 43–44% có di căn gan và khoảng 67% có di căn tạng; khoảng 27% là người châu Á. Chỉ khoảng 41% bệnh nhân có biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN – nghĩa là đa số người tham gia không mang biến đổi hoặc chưa xác định được tình trạng gen.1

4. Kết quả hiệu quả trên toàn bộ quần thể (all-comers)

4.1. PFS – tiêu chí chính: giảm 40% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong

Tại thời điểm phân tích chính (tháng 8/2022), capivasertib phối hợp với fulvestrant kéo dài gấp đôi trung vị PFS so với fulvestrant đơn thuần trên toàn bộ quần thể: 7,2 so với 3,6 tháng; HR = 0,60 (KTC 95%: 0,51–0,71); p < 0,001.1 Hai đường cong tách biệt sớm từ những tháng đầu và duy trì khoảng cách trong suốt thời gian theo dõi.

Hình 2. PFS theo đánh giá của nghiên cứu viên trên toàn bộ quần thể nghiên cứu (n = 708).

Nguồn: Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–2070.1

Ở phân nhóm có biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN (n = 289), trung vị PFS là 7,3 so với 3,1 tháng (HR 0,50; KTC 95%: 0,38–0,65; p < 0,001).1 Trong phân tích thăm dò ở nhóm không ghi nhận biến đổi (bao gồm cả trường hợp chưa xác định), trung vị PFS là 7,2 so với 3,7 tháng (HR 0,70; KTC 95%: 0,56–0,88); khi loại trừ các trường hợp chưa xác định, HR là 0,79 (KTC 95%: 0,61–1,02), trung vị 5,3 so với 3,7 tháng.1 Đây là phân tích thăm dò, không có kiểm định thống kê chính thức, nhưng cho thấy xu hướng lợi ích về số liệu không chỉ giới hạn ở nhóm có biến đổi gen.

Hình 3. PFS trên toàn bộ quần thể và trên phân nhóm có biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN.

Nguồn: Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–2070.1

Hình 4. PFS ở nhóm không ghi nhận biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN (phân tích thăm dò).

Nguồn: Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–2070.1

4.2. Lợi ích nhất quán trên các phân nhóm lâm sàng quan trọng

Lợi ích PFS được ghi nhận nhất quán trên hầu hết các phân nhóm định trước của quần thể chung, bao gồm tuổi, chủng tộc (người châu Á: HR 0,62; KTC 95%: 0,44–0,86), di căn tạng, kháng nội tiết nguyên phát hay thứ phát.1,3 Kết quả theo tiền sử điều trị và tình trạng di căn gan được trình bày dưới đây.

• Bệnh nhân đã dùng CDK4/6i (n = 496): trung vị PFS 5,5 so với 2,6 tháng (HR 0,59; KTC 95%: 0,48–0,72) – phản ánh trực tiếp bối cảnh điều trị bước 2 hiện nay.1

• Bệnh nhân chưa dùng CDK4/6i (n = 212): 10,9 so với 7,2 tháng (HR 0,64; KTC 95%: 0,45–0,90).1

• Bệnh nhân có di căn gan – nhóm tiên lượng xấu (n = 306): 3,8 so với 1,9 tháng (HR 0,61; KTC 95%: 0,48–0,78); không di căn gan: 9,2 so với 5,5 tháng (HR 0,60).4

• Đã hóa trị giai đoạn tiến xa (n = 129): 3,8 so với 2,1 tháng (HR 0,55; KTC 95%: 0,36–0,82); chưa hóa trị: 7,3 so với 3,7 tháng (HR 0,62).4

Hình 5. PFS theo tiền sử sử dụng thuốc ức chế CDK4/6 (quần thể chung).

Nguồn: Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388:2058–2070.1

Hình 6. PFS theo tình trạng di căn gan tại thời điểm ban đầu (quần thể chung).

Nguồn: Turner NC, et al. ESMO Breast Cancer Annual Congress 2023.4

Hình 7. Biểu đồ rừng: PFS theo các phân nhóm lâm sàng chính trong quần thể chung.

Nguồn: Vẽ lại từ dữ liệu của Turner NC, et al. N Engl J Med. 20231 và Oliveira M, et al. ESMO Open. 2023.3

Lợi ích ở phụ nữ tiền/quanh mãn kinh (HR 0,86; KTC 95%: 0,60–1,20) có khoảng tin cậy rộng do cỡ mẫu nhỏ, cần được diễn giải thận trọng.1

4.3. Tỷ lệ đáp ứng khách quan

Ở bệnh nhân có tổn thương đo được, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) của capivasertib phối hợp với fulvestrant cao hơn khoảng 2 lần so với fulvestrant đơn thuần trong quần thể chung (22,9% so với 12,2%; OR 2,19) và khoảng 3 lần ở phân nhóm có biến đổi (28,8% so với 9,7%; OR 3,93).2

Hình 8. Đáp ứng khách quan theo đánh giá của nghiên cứu viên.

Nguồn: Vẽ lại từ dữ liệu của Turner NC, et al. SABCS 2022, Abstract GS3-04 (DCO 08/2022).2

4.4. Lợi ích kéo dài sau tiến triển: PFS2 và thời gian đến hóa trị

Trong phân tích cập nhật tại ESMO Breast 2026, capivasertib phối hợp với fulvestrant trì hoãn thời điểm phải chuyển sang hóa trị: trung vị thời gian đến lần hóa trị tiếp theo đầu tiên (TTFSC – tiêu chí thăm dò) là 11,0 so với 7,0 tháng trên toàn bộ quần thể (HR 0,74; KTC 95%: 0,63–0,87) và ở phân nhóm có biến đổi (HR 0,62; KTC 95%: 0,48–0,80).5 Trung vị thời gian sống thêm không tiến triển lần hai (PFS2) là 15,4 so với 12,7 tháng ở quần thể chung (HR 0,85; KTC 95%: 0,72–1,00) và 15,9 so với 11,1 tháng ở phân nhóm có biến đổi (HR 0,68; KTC 95%: 0,53–0,88).5 Đây là kết quả có ý nghĩa thực hành, vì mục tiêu của bước 2 là kéo dài chiến lược nội tiết và trì hoãn hóa trị.

Hình 9. Thời gian đến lần hóa trị tiếp theo đầu tiên (TTFSC).

Nguồn: Rugo HS, et al. ESMO Breast Cancer Annual Congress 2026.5

Hình 10. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển lần hai (PFS2).

Nguồn: Rugo HS, et al. ESMO Breast Cancer Annual Congress 2026.5

4.5. Thời gian sống còn toàn bộ (OS) – phân tích cuối cùng

Phân tích OS cuối cùng (DCO 16/06/2025; độ trưởng thành dữ liệu 71,6%) được trình bày tại ESMO Breast 2026. Theo thiết kế kiểm định phân cấp, OS được kiểm định trước ở phân nhóm có biến đổi; phân tích ở phân nhóm này chỉ có lực mẫu khoảng 53%. Kết quả cho thấy xu hướng HR có lợi cho capivasertib ở phân nhóm có biến đổi (HR 0,83; KTC 95%: 0,63–1,10; p = 0,201) nhưng không đạt ý nghĩa thống kê, do đó OS ở quần thể chung không được kiểm định chính thức. Trên toàn bộ quần thể, không ghi nhận khác biệt về nguy cơ tử vong giữa hai nhánh (trung vị 29,4 so với 28,6 tháng; HR 1,00; KTC 95%: 0,83–1,19).5

Các tác giả lưu ý rằng gần một nửa số bệnh nhân nhận ≥ 3 bước điều trị tiếp theo, và nhánh giả dược sử dụng nhiều liệu pháp nhắm trúng đích sau nghiên cứu hơn (36,0% so với 29,6% ở quần thể chung; 42,5% so với 25,8% ở phân nhóm có biến đổi – bao gồm everolimus, alpelisib, CDK4/6i). Sự mất cân bằng này có thể đã làm giảm khả năng thể hiện lợi ích vượt ra ngoài PFS.5 Ở phân tích thăm dò định trước trên bệnh nhân có biến đổi đã dùng CDK4/6i, trung vị OS là 28,1 so với 21,2 tháng (HR 0,78; KTC 95%: 0,57–1,07).5

Hình 11. Thời gian sống còn toàn bộ – phân tích cuối cùng (DCO 06/2025).

Nguồn: Rugo HS, et al. ESMO Breast Cancer Annual Congress 2026.5

5. Hồ sơ an toàn: có thể dự đoán và kiểm soát

Hồ sơ an toàn của capivasertib phối hợp với fulvestrant phù hợp với cơ chế ức chế AKT và nhất quán với các nghiên cứu trước. Tỷ lệ ngừng capivasertib do biến cố bất lợi thấp (9,3%), phần lớn biến cố có thể xử trí bằng tạm ngưng hoặc giảm liều.1,2

Bảng 1. Tóm tắt tính an toàn (quần thể chung)

DCO 08/2022. aKhông có biến cố tử vong nào được nghiên cứu viên đánh giá là liên quan đến capivasertib/giả dược. Nguồn: Turner NC, et al. SABCS 20222; N Engl J Med 2023.1

Ba biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt là tiêu chảy, phát ban và tăng đường huyết. Các biến cố này chủ yếu ở độ 1–2, xuất hiện sớm (trung vị 8–15 ngày) và tỷ lệ phải giảm liều hoặc ngừng thuốc dưới 10%:7

Bảng 2. Các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt (nhánh capivasertib phối hợp với fulvestrant, n = 355)

*Thuật ngữ gộp. Nguồn: Rugo H, et al. ASCO 2023, Abstract #1067.7

So với thuốc ức chế PI3Kα, tỷ lệ tăng đường huyết độ ≥ 3 với capivasertib thấp (2,3% so với 36,6% với alpelisib trong SOLAR-1), dù cần lưu ý đây là so sánh gián tiếp giữa các nghiên cứu.8 Tờ hướng dẫn sử dụng tại Việt Nam khuyến cáo đánh giá đường huyết lúc đói và HbA1c trước điều trị; theo dõi đường huyết lúc đói vào tuần 1, 2, 4, 6, 8 rồi hằng tháng, và HbA1c mỗi 3 tháng; tư vấn bệnh nhân khởi động điều trị tiêu chảy ngay khi có triệu chứng; cân nhắc tham khảo ý kiến bác sĩ da liễu đối với phản ứng da.9

6. Chỉ định và cách dùng tại Việt Nam

• Liều khuyến cáo: capivasertib 400 mg (2 viên 200 mg) uống 2 lần/ngày, cách nhau khoảng 12 giờ, cùng hoặc không cùng thức ăn, dùng 4 ngày rồi nghỉ 3 ngày mỗi tuần; fulvestrant 500 mg vào ngày 1, 15, 29 và mỗi tháng một lần sau đó.9

• Giảm liều khi cần: lần 1 – 320 mg × 2 lần/ngày; lần 2 – 200 mg × 2 lần/ngày. Nuốt nguyên viên, không nhai, nghiền hoặc bẻ.9

• Phụ nữ tiền/quanh mãn kinh cần phối hợp thuốc đồng vận LHRH; nam giới cân nhắc đồng vận LHRH theo thực hành hiện hành.9

• Tương tác: tránh dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (nếu bắt buộc, giảm liều capivasertib); giảm liều khi dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4 trung bình; không khuyến cáo dùng cùng thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh. Có thể dùng cùng thuốc giảm tiết acid.9

• Không cần chỉnh liều ở người cao tuổi, suy thận nhẹ–trung bình, suy gan nhẹ; không khuyến cáo ở suy gan hoặc suy thận nặng. Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú.9

• Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được.9

7. Bàn luận: vị trí của capivasertib trong thực hành tại Việt Nam

CAPItello-291 là nghiên cứu pha III đầu tiên chứng minh lợi ích PFS của một thuốc ức chế AKT phối hợp nội tiết ở quần thể ung thư vú tiến xa HR+/HER2– không chọn lọc theo dấu ấn sinh học, trong đó gần 70% bệnh nhân đã dùng CDK4/6i. Lợi ích PFS nhất quán ở các nhóm khó điều trị như di căn gan, đã dùng CDK4/6i hoặc đã hóa trị, cùng với việc trì hoãn thời điểm phải hóa trị khoảng 4 tháng, giúp capivasertib phối hợp với fulvestrant trở thành một lựa chọn để kéo dài chiến lược điều trị nội tiết ở bước 2.1,4,5

Ở góc độ thực hành, chỉ định tại Việt Nam không yêu cầu xét nghiệm gen, nên bác sĩ có thể cân nhắc capivasertib cho bệnh nhân phù hợp ngay cả khi xét nghiệm NGS không sẵn có, không đủ mẫu mô hoặc chi phí là rào cản. Tuy nhiên, người thầy thuốc cũng cần nắm rõ các điểm sau để tư vấn người bệnh một cách đầy đủ:

• Mức lợi ích PFS lớn nhất ghi nhận ở phân nhóm có biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN (HR 0,50); ở nhóm không ghi nhận biến đổi, lợi ích chỉ được đánh giá trong phân tích thăm dò (HR 0,79; KTC 95%: 0,61–1,02 khi loại trừ trường hợp chưa xác định).1 Một số cơ quan quản lý khác (như FDA, EMA) giới hạn chỉ định ở bệnh nhân có ≥ 1 biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN; khi có điều kiện, kết quả xét nghiệm gen vẫn là thông tin hữu ích cho quyết định điều trị.

• Phân tích OS cuối cùng không cho thấy khác biệt về sống còn toàn bộ trên quần thể chung (HR 1,00), một phần có thể do các điều trị tiếp theo không cân bằng giữa hai nhánh.5

• Độc tính tiêu chảy, phát ban và tăng đường huyết thường xuất hiện sớm; giáo dục bệnh nhân, theo dõi đường huyết chủ động và điều chỉnh liều kịp thời là chìa khóa để duy trì điều trị.7,9

Dữ liệu bổ sung cũng ủng hộ tính khả thi của phác đồ: phân tích theo bước nội tiết cho thấy lợi ích PFS nhất quán khi dùng ở bước 1 (tiến triển < 12 tháng sau nội tiết bổ trợ), bước 2 hoặc bước 2 sau CDK4/6i;6 dữ liệu thế giới thực tại Hoa Kỳ trên 412 bệnh nhân cho thấy capivasertib chủ yếu được dùng ở bước 2–3, với thời gian đến điều trị tiếp theo khoảng 7 tháng.11

8. Kết luận

Capivasertib phối hợp fulvestrant giảm 40% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong và kéo dài gấp đôi trung vị PFS (7,2 so với 3,6 tháng) ở bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2– đã tiến triển sau điều trị có chứa AI, với lợi ích nhất quán ở bệnh nhân đã dùng CDK4/6i và có di căn gan, đồng thời trì hoãn thời điểm phải dùng hóa trị. Hồ sơ an toàn có thể dự đoán và kiểm soát được. Với chỉ định được phê duyệt tại Việt Nam không phụ thuộc tình trạng biến đổi PIK3CA/AKT1/PTEN, capivasertib bổ sung một lựa chọn nhắm trúng đích đường uống cho bước điều trị tiếp theo sau CDK4/6i – một khoảng trống đáng kể trong thực hành lâm sàng hiện nay.

Biên soạn: DS. Lê Minh Hồng - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Tài liệu tham khảo

1. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in hormone receptor–positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058–2070.

2. Turner NC, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium; 6–10/12/2022; San Antonio, TX. Abstract GS3-04.

3. Oliveira M, et al. CAPItello-291: PFS across clinically relevant subgroups. ESMO Breast Cancer Annual Congress 2023. ESMO Open. 2023;8(1):101376. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101376 (Presentation #187O).

4. Turner NC, et al. Presented at ESMO Breast Cancer Annual Congress; 11–13/05/2023.

5. Rugo HS, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with HR+/HER2− advanced breast cancer: final overall survival results from the Phase 3 CAPItello-291 trial. ESMO Breast Cancer Annual Congress; 6–8/05/2026.

6. Rugo H, et al. CAPItello-291: PFS by line of endocrine therapy. ESMO Congress 2025. Abstract 526P.

7. Rugo H, et al. Time course and management of key adverse events in CAPItello-291. ASCO Annual Meeting; 2–6/06/2023; Chicago, IL. Abstract #1067.

8. Lei L, et al. Drugs. 2026;86:1471–1487.

9. Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc TRUQAP (capivasertib) viên nén bao phim 160 mg, 200 mg – thông tin kê toa tại Việt Nam (cập nhật 18/09/2026).

10. ClinicalTrials.gov. Study NCT04305496. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305496

11. Natsuhara K, et al. Real-world treatment patterns of capivasertib in metastatic breast cancer in the US. San Antonio Breast Cancer Symposium 2025.

12. Dong C, et al. Front Pharmacol. 2021;12:628690.