Thông tin thuốc về nhóm DOAC và biến cố chảy máu liên quan

Đặt vấn đề

Thuốc kháng vitamin K (VKA) là nhóm thuốc chống đông đường uống đã được sử dụng trong hàng thập kỷ. Kể từ năm 2010, dabigatran là thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp (DOAC) đầu tiên được FDA phê duyệt. Tiếp sau đó sự ra đời của các thuốc DOAC ức chế yếu tố Xa. Xu hướng sử dụng DOAC trong lâm sàng tăng dần theo thời gian, đặc biệt trên các bệnh nhân rung nhĩ: trong một nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc chống đông cho bệnh nhân rung nhĩ tại Mỹ cho thấy từ năm 2011 đến năm 2020 tỉ lệ sử dụng DOAC tăng nhanh từ 4.7% lên đến 47,9% trong khi đó tỷ lệ sử dụng warfarin lại có xu hướng giảm đáng kể (52,4% xuống còn 17,7%) [1,2].  

Tuy nhiên, thuốc chống đông là một nhóm thuốc nguy cơ cao, có khoảng điều trị hẹp, bệnh nhân được hưởng lợi ích về giảm thiểu nguy cơ huyết khối tĩnh mạch nhưng đồng thời với lợi ích là việc tiềm ẩn nguy cơ xuất huyết khi sử dụng nhóm thuốc này. Biến cố bất lợi chảy máu nặng có thể đe dọa tính mạng của bệnh nhân. Tính an toàn là một trong những tiêu chí quan trọng trong việc sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng, và theo dõi bệnh nhân sau khi sử dụng thuốc, giám sát các biến cố bất lợi của thuốc là một trong các hoạt động cảnh giác dược càng cần được nhấn mạnh để đảm bảo được tiêu chí này.  Trong bài thông tin thuốc này, chúng tôi cung cấp các thông tin sơ bộ về nhóm thuốc DOAC và các dữ liệu liên quan đến biến cố chảy máu của nhóm thuốc cho các cán bộ y tế, cùng nâng cao nhận thức, trách nhiệm về theo dõi, giám sát và báo cáo ADR liên quan đến nhóm thuốc này.

I. Giới thiệu chung về nhóm thuốc DOAC

Nhóm thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp bao gồm thuốc có hai cơ chế chính là thuốc ức chế thrombin (dabigatran) và các thuốc ức chế yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) [3,4,5,6,7]. Bảng 1 dưới đây liệt kê liều dùng cho các chỉ định của các thuốc DOAC.

Bảng 1. Liều dùng DOAC, thời gian bán thải và khoảng thời gian 5 t1/2 cho bệnh nhân chức năng thận bình thường [3,4,5,6]

DOAC

Dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ

Điều trị TTHKTM

Dự phòng

TTHKTM

Thời gian bán thải (t1/2)

5 t1/2

Dabigatran (Pradaxa)

150 mg ngày 2 lần

Thuốc chống đông đường tiêm 5-10 ngày; sau đó dabigatran 150 mg ngày 2 lần

110 mg ngày 1, sau đó 220 mg ngày 1 lần

12 – 17 giờ

Ngày

2,5 – 3,5

Apixaban (Eliquis)

5 mg ngày 2 lần

10 mg hai lần mỗi ngày, sau đó 5 mg hai lần mỗi ngày

2.5 mg ngày hai lần

8 – 15 giờ

Ngày

1,5 – 3

Edoxaban (Savaysa, Lixiana)

60 mg ngày 1 lần

Thuốc chống đông đường tiêm 5-10 ngày; sau đó edoxaban 60 mg ngày 1 lần

Không có chỉ định

6 – 11 giờ

Ngày

1,3 – 2

Rivaroxaban (Xarelto)

20 mg ngày 1 lần trong bữa ăn

15 mg ngày 2 lần cùng thức ăn trong 3 tuần; sau đó 20 mg ngày 1 lần cùng thức ăn

10 mg ngày 1 lần

5 – 9 giờ

Ngày

1 – 2

DOAC được chỉ định trong điều trị và dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE), trừ edoxaban không có chỉ định cho dự phòng TTHKTM, phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và dự phòng huyết khối sau phẫu thuật chỉnh hình lớn.  So với các thuốc kháng vitamin K (như warfarin), DOAC có ưu điểm so với warfarin như khởi phát tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn, không cần theo dõi INR thường quy, ít tương tác với thực phẩm và thuốc, đồng thời giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ đáng kể [3].

• Sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận [3].

Hình 1. Liều điều chỉnh DOAC theo mức lọc cầu thận cho bệnh nhân rung nhĩ [8]

Các thuốc DOACs đều được thải trừ một phần qua thận, tỉ lệ thải trừ qua thận của các thuốc tương ứng như sau dabigatran 80-85%, edoxaban 35%, rivaroxaban 35% và apixaban 25% do vậy, các thuốc đều có khuyến cáo hiệu chỉnh liều theo mức lọc cầu thận. Với các bệnh nhân ngoại trú có suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút), sử dụng warfarin hoặc Heparin phân tử lượng thấp (LMWH) với liều hiệu chỉnh thường được sử dụng hơn DOACs ở nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, cần lưu ý khi CrCl < 15 mL/phút, việc sử dụng LMWH là không khuyến cáo [1]. Mặc dù có các lo ngại nhưng việc sử dụng DOAC cho bệnh nhân bệnh thận mạn được đánh giá là an toàn và hiệu quả, đặc biệt với nhóm bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Một phân tích hệ thống năm 2019 bao gồm 45 nghiên cứu ( 34.000 bệnh nhân, chủ yếu là bệnh nhân rung nhĩ) cho thấy hiệu quả hơn so với warfarin trong giảm nguy cơ đột quỵ ( RR= 0,79, 95% CI 0,66-0,93) và không làm tăng biến cố xuất huyết (biến cố chảy máu lớn RR=0.8, 95% CI 0,61-1,04, xuất huyết nội sọ RR=0,49% 95%CI 0,3-0,8). Với những dữ liệu nghiên cứu có thể thấy rằng DOAC khi được sử dụng với liều thuốc được hiệu chỉnh theo chức năng thận để đảm bảo nồng độ thuốc trong khoảng điều trị không làm tăng nguy cơ gặp biến cố chảy máu.

• Sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan [3]

Các bệnh nhân suy gan ở mức Child-Pugh C không được khuyến cáo sử dụng thuốc, đối với bệnh nhân Child-Pugh B: edoxaban, rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng, còn với apixaban, dabigatran có thể được sử dụng, không cần hiệu chỉnh liều nhưng cần được cảnh báo và theo dõi chặt chẽ. Đối với các bệnh nhân suy gan, không có khuyến cáo sử dụng DOAC, có thể sử dụng warfarin trong trường hợp cần sử dụng thuốc chống đông và theo dõi điều trị qua xét nghiệm INR [3]:

• Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai [3]

Đối với phụ nữ có thai, DOAC không được khuyến cáo sử dụng do còn thiếu các bằng chứng lâm sàng, trong trường hợp này, LMWH được ưu tiên sử dụng.

• Sử dụng thuốc cho bệnh nhân có hội chứng antiphospholipd [3]

Đối với các bệnh nhân có hội chứng antiphospholipid, DOAC không được khuyến cáo sử dụng. Trong trường hợp này, phác đồ điều trị heparin theo sau là warfarin được ưu tiên sử dụng, đặc biệt là những bệnh nhân có tiền sử huyết khối động mạch hoặc có yếu tố nguy cơ cao khác.

II. Biến cố chảy máu của các thuốc chống đông DOAC

2.1. Biến cố chảy máu của các thuốc chống đông DOAC

2.1.1. Biến cố chảy máu ghi thận theo thông tin toa đơn sản phẩm

Biến cố chảy máu là biến cố thường gặp nhất liên quan đến sử dụng DOAC [8]. Dưới đây là các tần suất biến cố chảy máu được thông tin trong toa đơn sản phẩm biệt dược tương ứng của các thuốc DOAC.

• Dabigatran (Pradaxa): biến cố chảy máu xuất hiện trong khoảng 14% ở bệnh nhân điều trị ngắn hạn trong phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và 16,6% bệnh nhân rung nhĩ điều trị dài hạn phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống [4].
• Rivaroxaban (Xarelto): trong các nghiên cứu pha III tần suất xuất hiện biến cố chảy máu dao động từ 3%- 39,5%. Tỷ lệ cao nhất xuất hiện ở nhóm bệnh nhân điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) và dự phòng tái phát TTHKTM ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ em dưới 18 tuổi sau khi bắt đầu điều trị phác đồ kháng đông tiêu chuẩn [5].  
• Apixaban (Eliqis): Tác dụng không mong muốn xuất huyết, tụ máu, thiếu máu có tần suất thường gặp (≥ 1% và < 10%). Trong nghiên cứu pha ADVANCE-3 trên bệnh nhân thay khớp hàng với liều dùng apixaban 2,5 mg hai lần/ngày tỷ lệ gặp biến cố xuất huyết là 313/2673 (11,7%), trong đó 22 ca xuất huyết nghiêm trọng [6].
• Edoxaban (Lixiana): Tác dụng không mong muốn thiếu máu, xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết miệng/hầu họng, xuất huyết trên da ở các mô mềm, xuất huyết âm đạo, tiểu tiện ra máu/xuất huyết niệu đạo có tần suất thường gặp. Một số biến cố xuất huyết khác có tần suất ít gặp là xuất huyết nộ sọ, xuất huyết kết/củng mạc, xuất huyết nội nhãn, xuất huyết tại vị trí phẫu thuật[7].

2.1.2. Biến cố xuất huyết ghi nhận tại dữ liệu cảnh giác dược

a. Dữ liệu cảnh giác dược của WHO

Dữ liệu cảnh giác dược của WHO từ 01/01/2008 đến 31/12/2021 ghi nhận trong khoảng thời gian 14 năm này, đã ghi nhận 142.228 trường hợp chảy máu liên quan đến thuốc kháng đông đường uống, bao gồm 39.570 trường hợp (27,8%) với thuốc kháng vitamin K (VKA) — trong đó warfarin: 32.101, acenocoumarol: 5.231, phenprocoumon: 2.233, phenindione: 5 — và 102.658 trường hợp với thuốc kháng đông thế hệ mới (DOAC) (chiếm 72,2%), bao gồm các thuốc ức chế yếu tố Xa: apixaban: 18.116, rivaroxaban: 59.637, edoxaban: 3.543, và dabigatran: 21.362 [13]. Kết quả phân tích tỷ số chênh báo cáo giữa hai nhóm thuốc DOAC và VKA trong các loại xuất huyết khác nhau được báo cáo trên dữ liệu cảnh giác dược WHO.

Bảng 2. Tỷ số chênh báo cáo (Reporting Odds Ratio - ROR) về vị trí chảy máu khi sử dụng DOAC so với thuốc kháng vitamin K (VigiBase từ ngày 1/1/2008 đến ngày 31/12/2021)

Loại xuất huyết

DOAC

VKA

aROR

Khoảng tin cậy 95%

Giá trị P

Não

21355

9735

0.93

0,90 – 0,95

<0,001

Tiêu hóa

17585

6328

0.99

0,96 – 1,02

0,56

Tiết niệu

9579

4226

0.93

0,90 – 0,97

<0,001

Phụ khoa

3868

551

3.75

3,41 – 4,13

<0,001

Da liễu

1913

1020

0.97

0,90 – 1,05

0,49

Chảy máu cam

9321

6341

0.60

0,58 – 0,62

<0,001

Trong nghiên cứu này cho thấy rằng xuất huyết não là phản ứng có hại (ADR) phổ biến nhất được báo cáo khi sử dụng thuốc kháng đông đường uống, bất kể nhóm dược lý là DOAC hay VKA; thời gian xuất hiện chảy máu trong các báo cáo ADR lâu hơn đáng kể đối với VKA so với DOAC (908 ngày so với 230 ngày) và chảy máu phụ khoa ở nhóm bệnh nhân dùng DOAC có ROR cao hơn gần 4 lần so với nhóm sử dụng VKA.

Bảng 5 là kết quả so sánh tỷ số chênh báo cáo về vị trí chảy máu khi sử dụng giữa nhóm ức chế Xa và dabigatran – thuốc ức chế thrombin trên dữ liệu cảnh giác dược WHO.

Bảng 3. Tỷ số chênh báo cáo về vị trí chảy máu khi sử dụng các thuốc ức chế Xa so với dabigatran (VigiBase® từ ngày 1/1 /2008 đến ngày 31/12/2021)

Loại xuất huyết

Số ca – thuốc ức chế Xa

Số ca – dabigatran

aROR

Khoảng tin cậy 95 %

Giá trị P

Não

17.213

4.142

1,31

1,27–1,36

<0,001

Tiêu hóa

13.082

4.503

0,78

0,75–0,80

<0,001

Tiết niệu

7.674

1.905

1,16

1,11–1,23

<0,001

Phụ khoa

3.591

277

2,14

1,89–2,44

<0,001

Da liễu

1.667

246

2,20

1,93–2,53

<0,001

Chảy máu cam

8.163

1.158

2,12

2,00–2,26

<0,001

Dữ liệu phân tích các báo cáo ADR từ VigiBase trên cho thấy, nhóm thuốc ức chế Xa có tần suất báo cáo nhiều hơn so với Dabigatran ở hầu hết các biến cố xuất huyết, trừ biến cố xuất huyết tiêu hóa ghi nhận ROR thấp hơn.

b. Dữ liệu cảnh giác dược Châu Âu (EudraVigilance - EV)

Một nghiên cứu của Claudiu Morgovan và cộng sự năm 2023 trên dữ liệu cảnh giác dược Châu Âu (EudraVigilance - EV) phân tích bao gồm các phản ứng có hại nghi ngờ liên quan đến lỗi liều dùng thuốc DOAC, như dùng quá liều, thiếu liều, hoặc liều dùng không phù có kết quả cụ thể như sau:

Bảng 4. Tổng số báo cáo ADR trên EV tính đến 03/12/2022 liên quan đến DOAC

Hoạt chất

Tổng số lượng ADR

Tỷ lệ %

Dabigatran

52.627

13,49%

Rivaroxaban

131.182

30,70%

Apixaban

70.424

16,48%

Edoxaban

9.318

2.18%

Thuốc chống đông khác

158.767

37,15%

Hình 2. Tỷ lệ sai sót liên quan đến liều thuốc DOAC trong các báo cáo ADR trên EV ghi nhận tính đến 03/12/2022 theo hoạt chất

Trong dữ liệu cảnh giác dược Châu Âu, các báo cáo liên quan đến thuốc rivaroxaban chiếm tỉ lệ nhiều nhất (30,7%) sau đó đến apixaban (16,48%) tương ứng với các tỉ lệ sai sót liên quan đến liều của hai thuốc này cũng xếp thứ nhất và thứ hai.

Hình 3. Phân nhóm sai sót liên quan đến liều thuốc từ tất cả báo cáo ADR của DOAC trên EV tính đến 03/12/2022

Hình 4. Tỷ lệ các ADR dẫn đến tử vong phân loại theo thuốc và sai sót liều dùng ghi nhận trên hệ thống EV tính đến 03/12/2022

Trong tất cả các báo cáo tử vong trong dữ liệu cảnh giác dược châu Âu, tỉ lệ tử vong do dabigatran và edoxaban cao hơn đáng kể so với hai DOAC còn lại, và phần lớn các báo cáo tử vỏng liên quan đến quá liều.

c. Hệ thống cảnh giác dược FDA – FAERS

Các biến cố xuất huyết của thuốc DOAC trên hệ thống cảnh giác dược FDA – FAERS được phân tích trong hai nghiên cứu Thamir M alshammari giai đoạn 2010-2015 [15] và Lazzaro di Base  giai đoạn 2015-2023[16] Trong giai đoạn từ 09/2010 đến 09/2015, liên quan đến nhóm thuốc chống đông tổng số có 18.231 báo cáo liên quan đến warfarin, 56.039 báo cáo liên quan đến dabigatran, và 2.095 báo cáo liên quan đến rivaroxaban được ghi nhận với tư cách là thuốc nghi ngờ chính trong giai đoạn từ tháng 10 năm 2010 đến tháng 9 năm 2015. Xét riêng biến cố xuất huyết: Có tổng cộng 1.518 báo cáo ghi nhận do dabigatran chiếm 2,7% tổng số báo cáo liên quan dabigatran. Trong khi đó rivaroxaban ghi nhận 93 biến cố chiếm 4,4% tổng số báo cáo liên quan đến rivaroxaban và wafarin ghi nhận 654 báo, chiếm 3,6% tổng số báo cáo liên quan đến warfarin. Trong nghiên cứu đã tính toán ROR của từng thuốc chống đông khác nhau và cho thấy các thuốc đều làm có nguy cơ xuất huyết ở các mức độ khác nhau, Dabigatran có chỉ số ROR thấp nhất là 12.3 trong khi đó Rivaroxaban cao nhất với giá trị ROR= 18,86 cao hơn cả wafarin  ROR= 15.61 [15]

Trong giai đoạn từ 01/01/2015 đến 31/12/2023, trong tổng số 353.188 báo cáo ADR xuất huyết có 17.236 (4.9%) của nhóm thuốc DOAC và trong số đó số báo cáo liên quan đến Rivaroxaban chiếm tỷ lệ nhiều nhất là 26.1%. Các dữ liệu về tỉ lệ nhập viện do xuất huyết, tỷ lệ xuất huyết não và tuổi trung bình khi xảy ra biến cố được thể hiện cụ thể ở bảng dưới [16].

_Bảng 5. Tỷ lệ ADR liên quan xuất huyết, tỷ lệ nhập viện do xuất huyết và tỷ lệ xuất huyết não và tuổi trung bình xảy ra biên cố xuất xuất huyết của các thuốc chống đông ghi nhận trên FAERS giai đoạn 2015-202_3

Thuốc DOAC

Tỷ lệ liên quan đến xuất huyết

Tỷ lệ nhập viện do xuất huyết

Tỷ lệ xuất huyết não

Tuổi trung bình khi xảy ra biến cố

Rivaroxaban

26,1%

64,6%

36,4%

72,20 ± 6,9

Apixaban

19,4%

62,4%

39,1%

73,31 ± 9,5

Edoxaban

3,31%

66,9%

31,8%

73,52 ± 15,9

Dabigatran

4,8%

64,0%

34,4%

74,81 ± 10,9

Bảng 6. Các biến cố xuất huyết liên quan đến thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (DOAC) trong cơ sở dữ liệu FAERS 2015-2023

Thuốc kháng đông

Tỷ lệ nữ giới

Số ADR xuất huyết

Tỷ lệ xuất huyết nặng

CNS****H

GIH

PRR chung

PRR - CNS

PRR - GIH

PRR - SH

Rivaroxaban

36,0%

4.486

64,5%

36,4%

35,5%

1,91

2,11

2,06

2,11

Apixaban

37,3%

8.565

62,4%

39,0%

39,0%

3,31

3,93

3,19

3,53

Edoxaban

39,0%

1.796

66,9%

31,7%

34,2%

12,34

11,88

12,82

14,00

Dabigatran

33,8%

2.389

63,9%

34,4%

39,4%

3,66

3,82

4,43

4,00

Chú thích: CNS – hệ thần kinh trung ương; CNSH – xuất huyết hệ thần kinh trung ương; GIH – xuất huyết tiêu hóa; SH – xuất huyết nặng

2.1.3. So sánh về tỷ lệ biến cố xuất huyết giữa các DOACs

Mặc dù các dữ liệu từ thông tin toa đơn sản phẩm và cảnh giác dược đưa ra, các thử nghiệm so sánh đối đầu về tỷ lệ biến cố xuất huyết giữa các DOAC còn hạn chế. Mới đây, kết quả của thử nghiệm đối đầu về nguy cơ chảy máu giữa apixaban và rivaroxaban trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được công bố trên The New England Journal of Medicine năm 2026. Nghiên cứu ngẫu nhiên trên 2760 bệnh nhân TTHKTM cấp cho thấy apixaban làm giảm đáng kể nguy cơ chảy máu có ý nghĩa lâm sàng so với rivaroxaban (3,3% so với 7,1%; RR 0,46; p<0,001) trong 3 tháng điều trị, trong khi tỷ lệ tử vong và biến cố bất lợi nghiêm trọng tương tự giữa hai nhóm [17].

2.2. Các yếu tố nguy cơ

Một số yếu tố nguy cơ góp phần làm tăng tần suất biến cố chảy máu ở bệnh nhân dùng DOAC bao gồm: tuổi cao (≥75), suy thận hoặc suy gan, cân nặng thấp, tiền sử xuất huyết, sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu như aspirin, NSAIDs, corticosteroids hoặc thuốc chống trầm cảm nhóm SSRI, cũng như các thuốc ảnh hưởng đến dược động học của DOAC thông qua ức chế P-glycoprotein hoặc CYP3A4 như verapamil, amiodarone và ketoconazole, các bệnh hay thủ thuật với nguy cơ xuất huyết đặc biệt: Rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc rối loạn đông máu mắc phải; giảm tiểu cầu hoặc khiếm khuyết chức năng tiểu cầu, gần đây có sinh thiết hoặc chấn thương nặng; viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn; viêm thực quản, viêm dạ dày và trào ngược thực quản, tăng huyết áp động mạch nghiệm trọng hoặc không kiểm soát được [4,5,6,7,8].  

Đáng lưu ý, các sai sót trong sử dụng thuốc như kê sai liều, quên liều, hoặc phối hợp không phù hợp cũng là nguyên nhân dẫn đến biến cố nghiêm trọng, đặc biệt là với dabigatran theo báo cáo từ VigiBase giai đoạn 2020–2023 [12]. Phân tích từ VigiBase năm 2020 đặc biệt cảnh báo nguy cơ tử vong khi sử dụng dabigatran đồng thời với aspirin ở người cao tuổi (≥75 tuổi): trong số 33 ca tử vong được ghi nhận rõ, có đến 94% do xuất huyết nội tạng, chủ yếu là xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết não [18].

2.3. Thực tế hoạt động giám sát và báo cáo ADR liên quan chảy máu của nhóm DOAC tại Bệnh viện

Trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108, nhóm thuốc DOAC đang được sử dụng rộng rãi, đặc biệt trong các chỉ định dự phòng huyết khối sau phẫu thuật thay khớp háng, thay khớp gối, bệnh nhân rung nhĩ, tuy nhiên tính từ năm 01/2024 đến nay, khoa Dược chỉ ghi nhận được 01 báo cáo ADR về biến cố xuất huyết nặng, đe dọa tính mạng nghi ngờ liên quan đến sử dụng thuốc chống đông dibagatran, bệnh nhân đã được sử dụng chất đảo ngược đặc hiệu sau đó.  

KẾT LUẬN

Từ những ưu điểm về tính thuận tiện trong sử dụng, nhóm thuốc DOAC được sử dụng phổ biến hơn trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Mặc dù các tỷ lệ biến cố chảy máu của nhóm thuốc này theo các nghiên cứu lâm sàng và dữ liệu cảnh giác dược trên thế giới là thường gặp nhưng thực tế ghi nhận các báo cáo tại Bệnh viện còn hạn chế, việc báo cáo biến cố xuất huyết còn chưa được quan tâm trong thực hành. Do vậy, để có thể có hệ dữ liệu từ quần thể dân số Việt Nam thực tế sử dụng thuốc, cung cấp dữ liệu cho hoạt động Cảnh giác dược, việc giám sát và báo cáo phản ứng có hại liên quan đến sử dụng thuốc DOACs là cần thiết.

Biên soạn: ThS. DS. Bùi Thị Bích Hường - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Tài liệu tham khảo

1.Bộ Y tế (2023), Quyết định 3908/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu chuyên môn “hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch”

2. Navar, A. M., Kolkailah, A. A., Overton, R., Shah, N. P., Rousseau, J. F., Flaker, G. C., Pignone, M. P., & Peterson, E. D. (2022). Trends in Oral Anticoagulant Use Among 436 864 Patients With Atrial Fibrillation in Community Practice, 2011 to 2020. Journal of the American Heart Association, 11(22), e026723. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026723

3. Lawrence LK Leung, Direct oral anticoagulants (DOAC) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects, UptoDate, truy cập ngày 06/07/2022

4.Toa đơn sản phẩm Pradaxa 110 mg

5.Toa đơn sản phẩm Eliquis 5 mg

6. Toa đơn sản phẩm Xarelto 15 mg

7. Toa đơn sản phẩm Lixiana 15/30/60 mg

8.David A Garcia, MD; Mark Crowther, MD, MSc; Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants - UpToDate, truy cập ngày 06/07/2025

9. Hahn, K., & Lamparter, M. (2023). Prescription of DOAC in Patients with Atrial Fibrillation at Different Stages of Renal Insufficiency. Advances in therapy, 40(10), 4264–4281. https://doi.org/10.1007/s12325-023-02544-8

10.Yan, V. K. C., Li, et al (2023). Evolving Trends in Consumption of Direct Oral Anticoagulants in 65 Countries/Regions from 2008 to 2019. Drugs, 83(4), 315–340. https://doi.org/10.1007/s40265-023-01837-0

11.Ton, M. D., Phuong, D. V., Dung, N. T., at al (2024). Anticoagulation Patterns in Ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation in Developing Country: Insights from the Stroke Registry in Vietnam. Journal of Cardiovascular Development and Disease, 11(9), 269. https://doi.org/10.3390/jcdd11090269

12. Dung, B. T., Hien, N. T., Hoa, T. et al (2024). Survey of Using Oral Anticoagulants in Patient with Non-valvular Atrial Fibrillation. Medical archives (Sarajevo, Bosnia and Herzegovina), 78(1), 16–21. https://doi.org/10.5455/medarh.2024.78.16-21

13. Montastruc, J. L., Tessier, S., & Bura‐Riviere, A. (2023). Differences in the location of bleeding with direct oral anticoagulants vs. vitamin K antagonists: A study in the World Health Organization's pharmacovigilance database. British Journal of Clinical Pharmacology, 89(7), 2201-2207.

14. Morgovan, C., Dobrea, C. M., Chis, A. A., Juncan et al (2023). A descriptive analysis of direct oral anticoagulant drugs dosing errors based on spontaneous reports from the EudraVigilance database. Pharmaceuticals, 16(3), 455.

15.Alshammari, T. M., Ata, S. I., Mahmoud, M. A., Alhawassi, T. M., & Aljadhey, H. S. (2018). Signals of bleeding among direct-acting oral anticoagulant users compared to those among warfarin users: analyses of the post-marketing FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database, 2010-2015. Therapeutics and clinical risk management, 14, 803–809. https://doi.org/10.2147/TCRM.S161148

16. di Biase, L., Bonura, A., Pecoraro, P. M., & Di Lazzaro, V. (2025). Real-world safety profile of direct oral anticoagulants (DOAC): Disproportionality analysis of major bleeding events. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association, 34(2), 108173. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2024.108173

17.Castellucci, L. A., Chen, V. M., Kovacs, M. J., Lazo-Langner, A.,et al (2026).Bleeding Risk with Apixaban vs. Rivaroxaban in Acute Venous Thromboembolism.  The New England journal of medicine, 394(11), 1051–1060. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510703

18. Zhang, Q., Ding, Q., Yan, S., & Yue, Q. Y. (2021). Fatal Adverse Events of Dabigatran Combined With Aspirin in Elderly Patients: An Analysis Using Data From VigiBase. Frontiers in pharmacology, 12, 769251. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.769251

19. Bô Y tế (2021), Quyết định số 122/QĐ-BYT về việc ban hành hướng dẫn quốc gia về cảnh giác Dược, Hà Nội

20. Bộ Y tế (2022), Quyết định số 29/QĐ-BYT ban hành hướng dẫn giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh